Adverse Outcome Pathways の概念的枠組みに関する論文を読んだのでメモ

どんな論文?

↓今回の論文↓

https://setac.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/etc.34

Adverse outcome pathways: A conceptual framework to support ecotoxicology research and risk assessment (2009)

毒性学分野で得られたデータを, 生態学的リスクにとって意味のあるエンドポイントへと結びつけるためのフレームワーク(AOP: Adverse Outcome Pathways)を提案した.

現代は少ない資源と実験動物を使用して生態学的リスクを評価するという要求が高まっている. 生物科学および計算科学がこれらの課題に対処するのに役立可能性があるため,  サポート可能な形に毒性学的な知見をまとめなおす必要が生じてきたことがAOP概念の創出のモチベーション.

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技術のキモ・新規性はどこ?

 まず作用機序(MOA: Mechanism of action )作用モード(Mode of action)は明確に違うものとして定義している.

 作用機序とは, 毒性の結果につながる一連の出来事の各段階の完全で詳細な理解と定義され, これは特異的な作用に至るすべての段階の因果関係および時間的関係に関する詳細な知識を含む. 

 作用モードとは,  直接的な開始事象と有害な結果との間の主要な (必ずしも全てではない) 関連性理解されている場合の有害な生物学的反応を特徴づける生化学的、生理学的または行動的反応の共通のセットと定義される. 

 AOP分子的起因事象と有害事象の両者へのアンカー(接続性)を要求した概念であり, AOPが完全である場合それは作用機序の定義を満たす. 一方AOPの関連性が不完全で分子的起因事象と有害事象との間にギャップおよびブラックボックスを有する場合, それは作用モードに類似する.

以下に示したように, 経路の完全な理解がなくともAOPの概念は成立する.

どうやら予測や仮説でも良いようで, 非常に柔軟な枠組みだと考えられる.

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議論はある?Pros. Cons.

 作用モードとは時間的尺度(因果関係)を要求する概念なのだろうか? 時間関係が不明なものも作用モードあるいはAOPとされるのか?

 

次に読むべき論文は?

 肝障害や肝がんに関連するAOPを調査したレビュー

Unraveling cellular pathways contributing to drug-induced liver injury by dynamical modeling https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/17425255.2017.1234607?needAccess=true

Development of an adverse outcome pathway for chemically induced hepatocellular carcinoma: case study of AFB1, a human carcinogen with a mutagenic mode of action

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408444.2017.1423462

 

ネットワーク分析によりAOPを解析した論文

www.ncbi.nlm.nih.gov

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

次に探すべき論文は?

機械学習やデータドリブンアプローチでAOP予測に尽力している論文があれば読んでみたい.